CONTROLE DE QUALIDADE E ANÁLISE FARMACÊUTICA DE MEDICAMENTOS

TEMPO DE ESTUDO

1 HORA

DIFICULDADE

MÉDIO

PROBABILIDADE

CAI EM 50% DAS PROVAS

1 - LEITURA

Muitos avanços foram feitos na área de controle de qualidade, desde regulamentos de âmbito jurídico ao desenvolvimento de metodologias técnicas e científicas que garantam o cumprimento dos requisitos de segurança e qualidade dos medicamentos, cujos aspectos envolvidos são variados e abrangem a atividade, pureza, eficácia e inocuidade dos medicamentos produzidos.

Neste contexto se insere o controle de qualidade, uma ferramenta essencial dentro das Boas Práticas de Fabricação (BPF), cuja responsabilidade inclui a amostragem, especificações, ensaios, procedimentos de organização, documentação e procedimentos de liberação das matérias-primas e produtos para uso ou venda, apenas quando estes atendam às exigências estabelecidas. Logo, o controle de qualidade é amplo e deve estar envolvido em todas as decisões relacionadas à qualidade do produto, não se limitando às operações laboratoriais, embora estas sejam de fundamental importância, especialmente o desenvolvimento e a validação de métodos analíticos.

As Etapas do Controle de Qualidade

Um dos objetivos do Controle de Qualidade (CQ) é minimizar os erros durante a produção por meio de intervenções no processo produtivo, desde o monitoramento das áreas de produção, os equipamentos, as matérias-primas a serem utilizadas até a avaliação do produto acabado.

Análise de Matérias-Primas

A primeira etapa do processo produtivo propriamente dito é a avaliação das matérias-primas quanto às suas características físico-químicas e microbiológicas. Durante o período dos testes, após inspeção e atribuição de número de lote pela empresa, as matérias-primas (excipientes e princípios ativos) ficam armazenadas separadamente no almoxarifado até serem liberadas, período denominado quarentena. A inspeção também faz parte do controle de qualidade e sua responsabilidade é realizar a amostragem de acordo com os procedimentos padronizados e enviá-los para a análise nos laboratórios de microbiologia e físico-químico. Quando aprovadas, as matérias-primas são transferidas para outra área e identificadas com código, nome, número de lote, data de aprovação, data de reanálise e assinatura do responsável pelo setor de garantia da qualidade, informações mais detalhadas também devem ser documentadas em forma de monografia de garantia de qualidade para matéria-prima. A reanálise ocorre quando necessário, obedecendo a um programa pré-estabelecido, com o objetivo de garantir que o material continua em conformidade com as especificações no momento de uso.

As matérias-primas que não estiverem conforme às especificações devem ser isoladas, marcadas com rótulo de rejeitado e devolvida ao fornecedor ou destruídas.

Controle em Processo

A etapa seguinte é o controle em processo, que engloba uma variedade muito grande de atividades, sendo algumas realizadas antes do início da produção e que não estão ligadas diretamente ao processo produtivo e, no entanto são de importância vital para a garantia da qualidade. Entre essas atividades destacam-se o controle ambiental e microbiológico, a higienização dos contentores de matérias-primas e dos equipamentos, a revisão e verificação da fórmula de produção para cada lote antes, durante e após a produção do mesmo. Outras ações do controle em processo ocorrem durante a produção, na fase inicial é feito o controle do processamento das matérias-primas, onde são verificados e registrados o equipamento utilizado, a adição dos ingredientes, o tempo de mistura, o tempo de secagem, a filtração e o tamanho das malhas dos tamizes usados na calibração de um granulado, em passos críticos deste processo são recolhidas amostras para que o LCQ (Laboratório de Controle de Qualidade) verifique a uniformidade e pureza dos lotes.

O número de amostras recolhidas para os ensaios e os tipos de testes dependem do tamanho do lote e do tipo de produto, alguns dos ensaios mais importantes realizados durante a produção são: aspecto físico, cor, cheiro, espessura, diâmetro, friabilidade, dureza, variação da massa, tempo de desintegração, volume, viscosidade e pH. Quando os resultados apontam desvios na qualidade, medidas corretivas devem ser tomadas e registradas. Após a produção do medicamento, são utilizadas amostras iniciais, finais e em processo para obtenção da média da produção e avaliação final do lote, determinando sua liberação ou em caso de reprovação, o reprocessamento ou destruição do lote.

Análise de Materiais de Embalagem e Rotulagem

Outra etapa do controle de qualidade é referente aos materiais de embalagens e rotulagem, sendo estes: o recipiente em que o produto acabado é armazenado e seu respectivo fecho (embalagem primária), a embalagem secundária, os rótulos e a bula, que também são avaliados no CQ. Porém o aspecto crítico do processo de envase é a embalagem primária que, devido ao contato direto com o produto, pode interagir fisicamente e quimicamente com os excipientes e princípios ativos, acarretando em desvios da qualidade, diminuição da estabilidade e, muitas vezes, redução da eficácia terapêutica.

As especificações e métodos de testes para os recipientes são desenvolvidos baseando-se em informações provenientes do produto e dos materiais que compõem as embalagens, levando-se em consideração características de impermeabilidade do recipiente, impermeabilidade à umidade e vapor de água, toxicidade e propriedades físico-químicas dos materiais que constituem as embalagens, alterações físicas e químicas da embalagem após contato prolongado com o produto e compatibilidade do recipiente com o produto.

Análise de Produto Acabado

A etapa final é a avaliação do produto acabado quanto suas características físico-químicas e microbiológicas e as embalagens primárias, secundárias, rótulos e bulas.

Conceitos Importantes em Boas Práticas de Controle de Qualidade

Marcador: composto ou classe de compostos químicos (ex: alcalóides, flavonóides, ácidos graxos etc.) presentes na matéria-prima vegetal, preferencialmente tendo correlação com o efeito terapêutico, que é utilizado como referência no controle de qualidade da matéria-prima vegetal e dos medicamentos fitoterápicos;

Devem ser tomadas medidas para evitar que pessoas não autorizadas entrem nas áreas de produção, armazenamento e controle de qualidade.

Os responsáveis pela produção e controle de qualidade devem ser independentes entre si.

O pessoal-chave responsável pela produção, garantia da qualidade e controle de qualidade de medicamentos deve possuir experiência prática e a qualificação exigida pela legislação.

O fabricante deve treinar as pessoas envolvidas com as atividades de garantia da qualidade, produção, controle de qualidade, bem como todo pessoal cujas atividades possam interferir na qualidade do produto, mediante um programa escrito e definido.

Visitantes ou pessoal não treinado preferencialmente não devem adentrar as áreas de produção e controle de qualidade.

É proibido fumar, comer, beber, mascar ou manter plantas, alimentos, bebidas, fumo e medicamentos pessoais no laboratório de controle de qualidade, nas áreas de produção e armazenamento, ou em quaisquer outras áreas em que tais ações possam influir adversamente na qualidade do produto.

Responsável pelo Controle de Qualidade

O responsável pelo Controle de Qualidade faz parte do pessoal chave na indústria e detém as seguintes responsabilidades:

I - aprovar ou rejeitar as matérias-primas, os materiais de embalagem e os produtos intermediários, a granel e terminados em relação à sua especificação;

II - avaliar os registros analíticos dos lotes;

III - assegurar que sejam realizados todos os ensaios necessários;

IV - participar da elaboração das instruções para amostragem, as especificações, os métodos de ensaio e os procedimentos de controle de qualidade;

V - aprovar e monitorar as análises realizadas, sob contrato;

VI - verificar a manutenção das instalações e dos equipamentos do controle de qualidade;

VII - assegurar que sejam feitas as validações necessárias, inclusive a validação dos métodos analíticos e calibração dos equipamentos de controle; e

VIII - assegurar que sejam realizados treinamentos iniciais e contínuos do pessoal da área de Controle de Qualidade, de acordo com as necessidades do setor.

Áreas de Controle de Qualidade

Os laboratórios de controle de qualidade devem ser separados das áreas de produção.

As áreas em que são empregados ensaios biológicos, microbiológicos ou de radioisótopos devem ser separadas umas das outras.

Os laboratórios de controle de qualidade devem ser adequados às operações que se destinam.

Deve existir espaço suficiente para evitar misturas e contaminação cruzada.

Deve haver espaço para armazenamento adequado de amostras, padrões de referência (se necessário, com refrigeração), solventes, reagentes e registros.

As áreas onde forem realizados os ensaios microbiológicos, biológicos ou com radioisótopos devem ser independentes e separadas e contar com instalações independentes, especialmente o sistema de ar.

Pode ser necessária a utilização de salas separadas para proteger determinados instrumentos de interferências elétricas, vibrações, contato excessivo com umidade e outros fatores externos.

As balanças e instrumentos de medida das áreas de produção e de controle de qualidade devem possuir a faixa de trabalho e a precisão requeridas, devendo ser periodicamente calibrados.

Todo equipamento em desuso ou com defeito deve ser retirado das áreas de produção e do controle de qualidade.

As avarias nos recipientes ou quaisquer outros problemas que possam afetar a qualidade da matéria-prima devem ser registrados, relatados ao departamento de controle de qualidade e investigados.

Somente as matérias-primas liberadas pelo departamento de controle de qualidade e que estejam dentro do prazo previsto para sua utilização devem ser utilizadas.

A aquisição, o manuseio e o controle de qualidade dos materiais de embalagem primários, secundários e de materiais impressos devem ser realizados da mesma forma que para as matérias- primas.

A necessidade de testes adicionais de qualquer produto terminado que tenha sido reprocessado, ou que tenha sofrido incorporação, deve ser considerada pelo Controle de Qualidade.

Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes de serem adotados na rotina, levando-se em consideração as instalações e os equipamentos disponíveis.

Todas as especificações de matérias-primas, materiais de embalagem e produtos terminados devem estar devidamente autorizadas, assinadas e datadas, bem como mantidas pelo Controle de Qualidade ou Garantia da Qualidade.

As farmacopéias, os padrões de referência, as referências de espectrometria e outros materiais de referência necessários devem estar à disposição no laboratório de controle de qualidade.

BOAS PRÁTICAS DE CONTROLE DE QUALIDADE

O Controle de Qualidade é responsável pelas atividades referentes à amostragem, às especificações e aos ensaios, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os produtos terminados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido julgada satisfatória.

O Controle de Qualidade não deve se resumir às operações laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decisões que possam estar relacionadas à qualidade do produto.

A independência do controle de qualidade em relação à produção é fundamental.

Cada fabricante (detentor de uma autorização de fabricação) deve possuir um departamento de Controle de Qualidade.

O Departamento de Controle de Qualidade deve estar sob a responsabilidade de uma pessoa com qualificação e experiência apropriadas, que tenha um ou vários laboratórios de controle à sua disposição.

Devem estar disponíveis recursos adequados para garantir que todas as atividades de controle de qualidade sejam realizadas com eficácia e confiabilidade.

As exigências básicas para o controle de qualidade são as seguintes:

I - instalações adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados devem estar disponíveis para amostragem, inspeção e análise de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e terminados. Quando necessário, devem existir procedimentos aprovados para o monitoramento ambiental;

II - amostras de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e terminados devem ser coletadas por meio de procedimentos aprovados e por pessoal qualificado pelo Controle de Qualidade;

III - devem ser realizadas qualificações e validações necessárias relacionadas ao controle de qualidade;

IV - devem ser feitos registros (manual ou por meio eletrônico) demonstrando que todos os procedimentos de amostragem, inspeção e testes foram de fato realizados e que quaisquer desvios foram devidamente registrados e investigados;

V - os produtos terminados devem possuir a composição qualitativa e quantitativa de acordo com o descrito no registro; os componentes devem ter a pureza exigida, devem estar em recipientes apropriados e devidamente rotulados;

VI - devem ser registrados os resultados das análises realizadas nos materiais e produtos intermediários, a granel e terminados;

VII - nenhum lote de produto deve ser aprovado antes da avaliação da conformidade com as especificações constantes no registro por pessoa(s) designada(s); e

VIII - devem ser retidas amostras suficientes de matériasprimas e produtos para permitir uma análise futura; o produto retido deve ser mantido em sua embalagem final, a menos que a embalagem seja excepcionalmente grande.

O controle de qualidade tem como outras atribuições estabelecer, validar e implementar todos os procedimentos de controle de qualidade, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência, garantir a rotulagem correta dos reagentes, padrões e outros materiais de sua utilização, garantir que a estabilidade dos ingredientes ativos e medicamentos seja monitorada, participar da investigação de reclamações relativas à qualidade do produto e participar do monitoramento ambiental.

Todas essas operações devem ser realizadas em conformidade com procedimentos escritos e, quando necessário, registradas.

O pessoal do controle de qualidade deve ter acesso às áreas de produção para amostragem e investigação.

Antes que as matérias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o responsável pelo Controle de Qualidade deve garantir que esses foram testados quanto à conformidade com as especificações.

Em substituição à realização de testes de controle de qualidade, o fabricante pode aceitar o certificado de análise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida por meio de avaliação periódica dos resultados apresentados e de auditorias às suas instalações, o que não exclui a necessidade da realização do teste de identificação.

O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando necessário, das matérias-primas, dos produtos intermediários e a granel.

CONTROLE DE QUALIDADE

As amostras coletadas para o ensaio de esterilidade devem ser representativas da totalidade do lote e/ou sub-lote, devendo ser dada atenção especial às partes do lote que representem maior risco de contaminação, como por exemplo:

I - produtos que tenham passado por processo de envase asséptico - as amostras devem incluir os recipientes do início e do fim do lote, e ainda após qualquer interrupção significativa do trabalho; e

II - produtos que tenham sido esterilizados por calor em sua embalagem final - as amostras devem incluir recipientes das zonas potencialmente mais frias de cada carga.

O teste de esterilidade realizado no produto final deve ser considerado apenas como uma das últimas medidas de controle utilizadas para assegurar a esterilidade do produto.

A esterilidade dos produtos terminados é assegurada por validação do ciclo de esterilização, no caso de produtos esterilizados terminalmente e por meio de simulação com meios de cultura para produtos fabricados assepticamente.

A documentação do lote e os registros de monitoramento ambiental devem ser examinados em conjunto com os resultados dos testes de esterilidade.

O procedimento do teste de esterilidade deve ser validado para cada produto.

Os métodos farmacopéicos devem ser utilizados para a validação e desempenho do teste de esterilidade.

Para produtos injetáveis, a água para injetáveis, os produtos intermediários e os produtos terminados devem ser monitorados para endotoxinas, utilizando um método farmacopéico que tenha sido validado para cada produto.

Para soluções parenterais de grande volume, tal monitoramento de água ou intermediários também deve ser feito, além dos testes requeridos pela monografia aprovada do produto terminado.

Quando uma amostra é reprovada em um teste, a causa da reprovação deve ser investigada e ações corretivas adotadas, quando necessário.

Os lotes que não foram aprovados no teste inicial de esterilidade não podem ser aprovados com base em um segundo teste, salvo se for realizada uma investigação e o resultado demonstrar claramente que o teste inicial não era válido.

A investigação deve contemplar, entre outros aspectos, o tipo de microrganismo encontrado, os registros sobre as condições ambientais e sobre o processamento dos lotes, bem como os registros e procedimentos laboratoriais utilizados no teste inicial.

A calibração e verificação de equipamentos, instrumentos e outros aparelhos, utilizados na produção e controle de qualidade, devem ser realizadas em intervalos regulares.