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1 - LEITURA

A biodisponibilidade refere-se à extensão e à velocidade em que a porção ativa (fármaco ou metabólito) adentra a circulação sistêmica, alcançando, assim, o local de ação.

A biodisponibilidade de uma droga é altamente determinada pelas propriedades da forma de dosagem, que dependem, em parte, de sua forma e fabricação. Diferenças na biodisponibilidade entre formulações de um determinado fármaco podem ter significado clínico. Por isso, é essencial saber se as formulações medicamentosas são equivalentes.

A equivalência química indica que as formulações possuem os mesmos compostos e quantidades, além de obedecerem aos padrões oficiais atualizados, mas pode haver diferenças quanto aos ingredientes inativos nas diferentes formulações do medicamento.

A bioequivalência indica que as formulações, quando administradas ao mesmo paciente e no mesmo esquema de dosagem, resultam em concentrações equivalentes do fármaco no plasma e nos tecidos.

A equivalência terapêutica indica que as formulações, quando administradas para o mesmo paciente e no mesmo esquema de dosagem, têm efeitos terapêuticos e adversos iguais.

Espera-se que os produtos bioequivalentes sejam terapeuticamente equivalentes. A ausência de equivalência terapêutica (p. ex., mais efeitos adversos e menos eficácia) é geralmente identificada durante o tratamento a longo prazo, quando se administra um substituto não equivalente a pacientes que se encontram estabilizados com uma determinada formulação.

Às vezes, a equivalência terapêutica é possível, apesar de diferenças na biodisponibilidade. Por exemplo, o índice terapêutico (razão da concentração tóxica mínima para a concentração efetiva média) da penicilina é tão amplo que a eficácia e a segurança em geral não são comprometidas pelas diferenças moderadas na concentração plasmática decorrentes das desigualdades na biodisponibilidade dos produtos da penicilina. Em contrapartida, para os fármacos com índice terapêutico relativamente estreito, as diferenças na biodisponibilidade podem causar falta substancial de equivalência terapêutica.

Causas de baixa biodisponibilidade

Fármacos administrados por via oral podem atravessar a parede intestinal e, em seguida, passar pela circulação portal até o fígado. Ambos são locais comuns de metabolismo de primeira passagem (biotransformação de um fármaco antes que este alcance a circulação sistêmica). Assim, muitos fármacos podem ser biotransformados antes de alcançar concentrações plasmáticas adequadas. A biodisponibilidade baixa é mais comum com as formas de dosagem oral de fármacos com absorção lenta e baixa hidrossolubilidade.

O tempo insuficiente de absorção no trato GI é causa comum de biodisponibilidade baixa. Se o fármaco não se dissolver rapidamente ou não conseguir penetrar na membrana epitelial (p. ex., se for intensamente ionizada ou polar), o tempo no local de absorção pode ser insuficiente. Nesses casos, a biodisponibilidade tende a ser amplamente variável, bem como baixa.

Idade, sexo, atividade física, fenótipo genético, estresse, doenças (p. ex., acloridria e síndromes de má absorção) ou cirurgia pregressa do trato GI (p. ex., cirurgia bariátrica) também podem afetar a biodisponibilidade de um fármaco.

Reações químicas que reduzem a absorção podem diminuir a biodisponibilidade, incluindo formação de complexo (p. ex., entre tetraciclina e íons metálicos polivalentes), hidrólise por ácido gástrico ou enzimas digestivas (p. ex., penicilina e hidrólise do palmitato de cloranfenicol), conjugação na parede intestinal (sulfoconjugação de isoproterenol), adsorção de outros fármacos (p. ex., de digoxina para colestiramina) e metabolismo por flora do lúmen.

Avaliação da biodisponibilidade

A biodisponibilidade costuma ser avaliada determinando-se a área sob a curva de concentração plasmática em relação ao tempo (AUC— Relação concentração plasmática- tempo representativa após uma dose oral única de um fármaco hipotético.). A medida mais segura da biodisponibilidade do fármaco é a AUC. A AUC é diretamente proporcional à quantidade total de fármaco inalterado que alcança a circulação sistêmica. As diferentes formulações de fármacos podem ser consideradas bioequivalentes em extensão e índice de absorção se suas curvas de concentrações plasmáticas forem essencialmente sobrepostas.

A concentração plasmática do fármaco aumenta com a extensão da absorção. O pico é alcançado quando a taxa de eliminação do fármaco iguala-se à taxa de absorção. As determinações de biodisponibilidade com base na concentração plasmática máxima podem ser errôneas, porque a eliminação do fármaco inicia-se assim que este entra na corrente sanguínea. O tempo de pico (quando o fármaco atinge concentração plasmática máxima) constitui o índice geral mais utilizado para a avaliação da absorção; quanto mais lenta a absorção, mais tardio é o tempo de pico.

Para os fármacos excretados primariamente inalterados na urina, pode-se estimar a biodisponibilidade pela avaliação da quantidade total de fármaco excretado após dose única. Idealmente, coleta-se a urina por um período de sete a dez meias-vidas de eliminação para a recuperação urinária completa do fármaco absorvido. Após múltiplas doses, estima-se a biodisponibilidade pela avaliação do fármaco inalterado recuperado na urina durante o período de 24 h sob condições estáveis.